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骨髄異形成症候群(MDS)について

1.骨髄異形成症候群とは

骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndromes: MDS)の本態は遺伝子異常を有する造血幹細胞のクローン性増殖である。アポトーシスによる血球減少(無効造血)がおき、さらに急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia: AML)へ移行する場合もある(前白血病)。大規模なシークエンス解析により、急速にMDSの新しい変異遺伝子が明らかになった。変異のある遺伝子もアポトーシス、シグナル伝達、細胞周期、エピジェネテック、RNAスプライシング、コヒーシン複合体、糖代謝経路などさまざまに関連する。しかし、実際にどの遺伝子変異がMDSの発症に重要であるのか、どのような機能異常を起こすのかについての詳細は明らかにはなっていない。

2.診断

A. 診断に至るまでの臨床像

MDSの臨床症状は、血球減少に基づくものが多い。一般的な貧血症状(息切れ、動悸、全身倦怠感、労作時の易疲労感など)や、皮膚・粘膜の点状出血斑や鼻出血などの出血症状が初発症状となることがある。しかし、慢性に経過するために症状に乏しく、健康診断などで偶然にみつかった血球減少をきっかけに医療機関を受診し、MDSの診断に至ることも少なくない。

B. 検査所見

1) 末梢血液所見

末梢血で持続的な血球減少を認めるが、血球減少が明確でない(ごく軽度の血球減少)こともある。貧血は軽度大球性のことが多い。末梢血液像での細胞形態の異常の有無が診断に重要である。好中球の形態異常(異形成)としては、低分葉好中球(ペルゲル核異常)と脱顆粒(無または低顆粒)好中球、血小板については巨大血小板に、特に注意すべきである。赤血球では、大小不同や奇形赤血球がみられる。末梢血に、芽球が出現することもある。WHO分類の定義では、末梢血の芽球比率は20%未満である。末梢血の単球数は1×10/L未満である(慢性骨髄単球性白血病の除外)。

2) 骨髄所見

骨髄生検標本•クロット標本で骨髄細胞密度、巨核球数を主に評価する。MDSでは一般に正ないし過形成骨髄を呈するが、低形成の例もある。
骨髄塗抹標本では、通常500個カウントで細胞分類を行う。WHO分類の定義では、骨髄中の芽球比率は20%未満である。MDSでは異形成が認められ、異形成の存在はMDSの診断に重要である。WHO分類の定義では、各血球系列のうちで異形成のある細胞が10%を超えた場合に有意とする。しかし、異形成はMDSに特異的ではないため、異形成をきたす他の要因を十分に除外することが重要である。環状鉄芽球(ring sideroblasts: RS)、低分葉好中球、脱顆粒好中球、微小巨核球はMDSに特異性が高い異形成である。

3) 骨髄染色体所見

MDS患者骨髄の染色体異常は約半数の症例に検出され、MDSの診断のみならず、予後予測や治療方針決定のために極めて重要な生物学的情報となる。特に5q-、-5、-7、+8、20q-など不均衡型異常の頻度が高い。5q−症候群の場合は染色体分析が病型診断と治療法の選択に直結する。t(8;21)(q22;q22)、t(15;17)(q22;q12)、inv(16)(p13q22)またはt(16;16)(p13;q22)の染色体異常が認められる場合は、たとえ芽球比率が20%未満であっても急性骨髄性白血病と診断される。

3.病型分類

A. FAB分類

FAB分類1)では、骨髄および末梢血における芽球の比率、骨髄の環状鉄芽球の比率、Auer小体の有無、末梢血の単球数により、MDSの病型が分類される(表1A)。

表1A FAB分類による骨髄異形成症候群の分類

病型 末梢血所見 骨髄所見
RA 芽球1%未満
単球1×109/L未満
芽球5%未満
環状鉄芽球15%未満
RARS 芽球1%未満
単球1×109/L未満
芽球5%未満
環状鉄芽球15%以上
RAEB 芽球5%未満
単球1×109/L未満
芽球5〜19%
Auer小体(−)
RAEB-t 芽球5%以上
Auer小体(±)
芽球20〜29%
Auer小体(±)
CMML 芽球5%未満
単球1×109/L以上
芽球20%未満

不応性貧血(refractory anemia, RA)、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(refractory anemia with ringed sideroblasts , RARS)、芽球増加を伴う不応性貧血(refractory anemia with excess blasts, RAEB)、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血(refractory anemia with excess blasts in transformation, RAEB-t)、慢性骨髄単球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML)

骨髄全有核細胞に占める比率

Bennett JM, et al.: Br J Haematol 51: 189-199, 1982

B. WHO分類第4版改訂版(2016年)

2016年に第4 版改訂版2)が公表された。そのMDSの病型分類を表1Bに示す。WHO分類第4版からの変更のポイントを下記に示す。

  • Refractory cytopenia(RC)やrefractory anemia(RA)という用語を用いず、MDS-SLD(MDS with single lineage dysplasia)、MDS-MLD(MDS with multilineage dysplasia)、MDS-RS(MDS with ring sideroblasts)といった用語が用いられる。
  • MDS with isolated del(5q)については、del(5q)以外に付加的染色体異常が1つだけ存在していてもこの範疇に含まれるとされた(ただし、-7およびdel(7q)を除く)。
  • 環状鉄芽球と関連が深いSF3B1遺伝子の異常の有無がMDS-RSの診断に組み込まれた。芽球増生やdel(5q)のない症例でSF3B1の異常が存在する場合では、RSが5%以上であればMDS-RSと診断できるとされた。SF3B1の異常が示されない場合には、MDS-RSと診断するためにはRSの割合が15%以上認められることが従来通り必要である。
  • 赤芽球系前駆細胞が骨髄有核細胞の50%以上存在する場合の分類規則に変更があった。改訂版では骨髄芽球比率が全有核細胞の20%未満の場合は非赤芽球系細胞に対する骨髄芽球の割合に関わらずMDSと診断される。

表1B  WHO分類第4版改訂版による骨髄異形成症候群の病型分類

病型 異形成系統数 血球減少系統数 環状鉄芽球
(骨髄赤芽球中の)
骨髄(BM),
末梢血(PB) の芽球
通常の染色体解析法による細胞遺伝学的検査
MDS-SLD 1 1 又は 2 <15%/<5% BM <5%,
PB <1%,
Auer小体(-)
問わず
MDS with isolated del(5q)の定義を満たさない
MDS-MLD 2 又は 3 1~3 <15%/<5% BM <5%,
PB <1%,
Auer小体(-)
問わず
MDS with isolated del(5q)の定義を満たさない
MDS-RS
MDS-RS-SLD 1 1 又は 2 ≥15%/≥5% BM <5%,
PB <1%,
Auer小体(-)
問わず
MDS with isolated del(5q)の定義を満たさない
MDS-RS-MLD 2 又は 3 1~3 ≥15%/≥5% BM <5%,
PB <1%,
Auer小体(-)
問わず
MDS with isolated del(5q)の定義を満たさない
MDS with isolated del(5q) 1~3 1~2 なし または 問わず BM <5%,
PB <1%,
Auer小体(-)
del(5q)単独
または付加的染色体異常が1つ(ただし、−7とdel(7q)は除く)
MDS-EB
MDS-EB-1 0~3 1~3 なし または 問わず BM 5%~9%
または
PB 2%~4%,
Auer小体(-)
問わず
MDS-EB-2 0~3 1~3 なし または 問わず BM 10%~19%
または
PB 5%~19%
または
Auer小体(+)
問わず
MDS-U
with 1% blood blasts 1~3 1~3 なし または 問わず BM <5%,
PB = 1%,
Auer小体(-)
問わず
with SLD and pancytopenia 1 3 なし または 問わず BM <5%,
PB <1%,
Auer小体(-)
問わず
based on defining cytogenetic abnormality 0 1~3 <15%§ BM <5%,
PB <1%,
Auer小体(-)
MDSと診断可能な染色体異常
Refractory cytopenia of childhood 1~3 1~3 なし BM <5%,
PB <2%
問わず

MDS-SLD (myelodysplastic syndrome with single lineage dysplasia 単一系統に異形成を有する骨髄異形成症候群)、MDS-MLD (MDS with multilineage dysplasia 多系統に異形成を有する骨髄異形成症候群)、MDS-RS (MDS with ring sideroblasts 環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群)、MDS-RS-SLD(環状鉄芽球を伴い単一系統に異形成を有する骨髄異形成症候群)、MDS-RS-MLD (環状鉄芽球を伴い多系統に異形成を有する骨髄異形成症候群)、MDS with isolated del(5q) (単独5番染色体長腕欠失を伴う骨髄異形成症候群)、MDS-EB (芽球増加を伴う骨髄異形成症候群)、MDS-U(MDS, unclassifiable 分類不能型骨髄異形成症候群)、RCC(Refractory cytopenia of childhood 小児不応性血球減少症)

*
血球減少の定義: ヘモグロビン(Hb)濃度 <10g/dL; 血小板数 <100×109/L; 好中球数 <1.8×109/L。まれに、MDSがこれらの定義より軽度の貧血または血小板減少症として現れることがある。単球数は<1×109/Lでなければならない。
SF3B1変異がある場合
末梢血の芽球1%は2回以上の検査で確認
§
環状鉄芽球が≥15%の場合はMDS-RS-SLDと分類する

Arber DA, et al.: Blood 127: 2391-2405, 2016

4.予後予測システム

MDSは予後、白血病移行リスクなどが不均一であり、治療法の選択には病型分類のみでは不十分である。患者のリスクに基づく層別化が必要であり、それを目的とした予後予測システムがある。

A. International Prognostic Scoring System (IPSS) とRevised IPSS (IPSS-R)

IPSS3)は、骨髄の芽球比率、染色体所見、血球減少の系統数を点数化して、4群に分ける(表2A)。IPSS-R4)は染色体所見、骨髄の芽球比率、ヘモグロビン(Hb)濃度、血小板数、好中球数を点数化して、5群に分ける(表2B)。

B. WHO classification-based prognostic scoring system (WPSS) とrefined WPSS

  • WPSS5)は、WHO分類第3版の病型、染色体所見(IPSSの染色体区分)、輸血依存性を点数化し、5群に分ける(表3A)。Refined WPSS6)では、赤血球輸血依存性の有無が重症貧血(男性:Hb濃度<9g/dL、女性:Hb濃度<8g/dL)の有無に変更された(表3B)。

表2A,B International Prognostic Scoring System (IPSS) とRevised IPSS (IPSS-R)

A.International Prognostic Scoring System (IPSS)

予後因子の配点 0 0.5 1 1.5 2
骨髄での芽球 <5% 5~10% 11~20% 21~30%
核型 Good Intermediate Poor
血球減少 0/1系統 2/3系統

血球減少
 好中球減少:好中球 <1,800/μL
 貧血:ヘモグロビン <10 g/dL
 血小板減少:血小板 <10 万/μL
核型
 Good:normal, 20q-, -Y, 5q-
 Intermediate:その他
 Poor:complex (≥3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies

リスク群 点数 生存期間中央値(年) 25%白血病移行期間(年)
Low 0点 5.7 9.4
Int-1 0.5-1.0点 3.5 3.3
Int-2 1.5-2.0点 1.2 1.1
High ≥2.5点 0.4 0.2

Greenberg P, et al.: Blood 89: 2079-2088, 1997

B.Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)

予後因子の配点 0 0.5 1 1.5 2 3 4
核型 Very good Good Intermediate Poor Very poor
骨髄での芽球 ≤2% >2〜<5% 5~10% >10%
ヘモグロビン値 ≥10g/dL 8〜<10g/dL <8g/dL
血小板数 ≥10万/μL 5〜<10万/μL <5万/μL
好中球数 ≥800/μL <800/μL

核型
 Very good:-Y, del(11q)
 Good:Normal, del(5q), del(12p), del(20q), double including del(5q)
 Intermediate: del(7q), +8, +19, i(17q), any other single or double independent clones
 Poor:-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double including −7/del(7q), complex (3 abnormalities)
 Very poor:complex (>3 abnormalities)

リスク群 点数 生存期間中央値(年) 25%白血病移行期間(年)
Very Low ≤1.5点 8.8 NR
Low >1.5-3点 5.3 10.8
Intermediate >3-4.5点 3.0 3.2
High >4.5-6点 1.6 1.4
Very High >6点 0.8 0.73
  • NR; not reached
  • Age-adjusted IPSS-R categorization (IPSS-RA): (年齢-70)×[0.05-(IPSS-Rスコア×0.005)]をIPSS-Rスコアに加算する

Greenberg PL, et al.: Blood 120: 2454-2465, 2012

表3A, B WHO classification-based prognostic scoring system (WPSS) とrefined WPSS

A.WHO classification based Prognostic Scoring System (WPSS)

予後因子の配点 0 1 2 3
WHO分類(第3版) RA,RARS,5q- synd RCMD,RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2
核型 Good Intermediate Poor
輸血依存性 なし 定期的

核型
 Good:normal, 20q-, -Y, 5q-
 Intermediate:その他
 Poor:complex (≥3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies
輸血依存性
 4か月間で、少なくとも8週に1度の輸血が必要。

リスク群 点数 生存期間中央値(月) 2年白血病移行割合(%) 5年白血病移行割合(%)
Very low 0点 103 0 6
Low 1点 72 11 24
Intermediate 2点 40 28 48
High 3-4点 21 52 63
Very high 5-6点 12 79 100
  • 不応性貧血(refractory anemia, RA)
  • 環状鉄芽球を伴う不応性貧血(refractory anemia with ringed sideroblasts , RARS)
  • 多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(refractory cytopenia with multilineage dysplasia,RCMD)
  • 多血球系異形成と環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症(refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ringed sideroblasts , RCMD-RS)
  • 芽球増加を伴う不応性貧血(refractory anemia with excess blasts, RAEB)
  • 単独染色体異常del(5q)を伴う骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome associated with isolated del(5q) chromosome abnormality, 5q- synd)

Malcovati L, et al.: J Clin Oncol 25: 3503-3510, 2007

B.Refined WHO classification based Prognostic Scoring System (refined WPSS)

予後因子の配点 0 1 2 3
WHO分類(第4版) RCUD, RARS, MDS with isolated del(5q) RCMD RAEB-1 RAEB-2
核型 Good Intermediate Poor
重症貧血 なし あり

核型
 Good:normal, 20q-, -Y, 5q-
 Intermediate:その他
 Poor:complex (≥3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies
重症貧血
 男性:ヘモグロビン<9g/dL、女性:ヘモグロビン<8g/dL

リスク群 点数 生存期間中央値(月) 50%白血病移行期間(月)
Very low 0点 139 NR
Low 1点 112 176
Intermediate 2点 68 93
High 3-4点 21 21
Very high 5-6点 13 12
  • 単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症(refractory cytopenia with unilineage dysplasia,RCUD)
  • 環状鉄芽球を伴う不応性貧血(refractory anemia with ring sideroblasts , RARS)
  • 多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(refractory cytopenia with multilineage dysplasia,RCMD)
  • 芽球増加を伴う不応性貧血(refractory anemia with excess blasts, RAEB)
  • 単独染色体異常del(5q)を伴う骨髄異形成症候群 (myelodysplastic syndrome associated with isolated del(5q), MDS with del(5q))
  • NR; not reached

Malcovati L, et al.: Haematologica 96: 1433-1440, 2011

5.MDSとCHIP

MDSで高頻度に変異がみられる遺伝子としてSF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53、EZH2が挙げられる。しかしながら、後天的なクローン変異は健常高齢者でも認められる(age-related clonal hematopoiesis: ARCH)7)8)。したがって、WHO分類第4版改訂版ではMDSに関連した遺伝子変異が存在するだけではMDSの診断には十分でないとされている。加齢と強く関連するクローン性造血は骨髄性腫瘍の発症リスクとなることも明らかになり9)10)、CHIP(clonal hematopoiesis of indeterminate potential)という新たな概念が提唱された11)。CHIPでは遺伝子変異によってクローンサイズが拡大し、さらに他のドライバー遺伝子変異を獲得することによりMDS/AMLの発症にいたる。

文献

 1)
Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.:Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51: 189-199, 1982
 2)
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127: 2391-2405, 2016
 3)
Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al.: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89: 2079-2088, 1997
 4)
Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al.: Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 120: 2454-2465, 2012
 5)
Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al.: Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 25: 3503-3510, 2007
 6)
Malcovati L, Della Porta MG, Strupp C, et al.: Impact of the degree of anemia on the outcome of patients with myelodysplastic syndrome and its integration into the WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS). Haematologica 96: 1433-1440, 2011
 7)
Jacobs KB, Yeager M, Zhou W, et al.: Detectable clonal mosaicism and its relationship to aging and cancer. Nat Genet 44: 651-658, 2012
 8)
Laurie CC, Laurie CA, Rice K, et al.: Detectable clonal mosaicism from birth to old age and its relationship to cancer. Nat Genet 44: 642-650, 2012
 9)
Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al.: Age-Related Clonal Hematopoiesis Associated with Adverse Outcomes. N Engl J Med 371: 2488-2498, 2014
10)
Genovese G, Kähler AK, Handsaker RE, et al.: Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med 371: 2477-2487, 2014
11)
Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al.: Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood 126: 9-16, 2015
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